发布时间：2023-03-14 19:03:40 栏目：生活
细胞热心地保护其基因组的完整性，因为损伤会导致癌症或细胞死亡。基因组 - 细胞的完整DNA集 - 在细胞分裂之前复制时最脆弱。癌细胞不断分裂，因此它们的基因组不断处于危险之中。
圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员发现了一种以前未知的信号通路细胞，用于在复制DNA时保护其DNA。发表在《分子细胞》(Molecular Cell)杂志上的研究结果显示，靶向这一途径可能会提高癌症治疗的效力。
“一个不能保护其基因组的细胞将会死亡，”资深作者，细胞生物学和生理学教授Zhongsheng You说。“这整个途径保护基因组，使细胞能够在复制压力下生存。通过将这种途径的抑制剂与靶向DNA复制过程的化疗药物相结合，我们有可能使这些药物更有效。
当细胞的DNA复制机制在复制基因组时遇到问题时，就会发生复制压力。某些DNA片段本质上很难复制，因为它们包含许多重复的序列。
破坏DNA的因素，如辐射和有毒分子，也会导致复制应激，致癌基因的激活也是如此。数十种抗癌药物，包括广泛使用的药物，如顺铂和多柔比星，通过破坏DNA和增加复制压力起作用。
你研究细胞在复制时如何保护它们的基因组。在他职业生涯的早期，他致力于ATR-Chk1基因组保护途径 - 一种控制细胞分裂周期并防止停滞的复制机制完全失效并导致DNA断裂的途径。
在过去的八年里，他和他的团队一直在煞费苦心地拼凑出另一种以前未知的基因组保护途径。通过这项新研究，拼图的最后一块已经到位。
他们发现的过程是这样的：当DNA复制机器失速时，一种叫做Exo1的蛋白质通常会跟在机器后面，就会有点失控。
Exo1的工作是通过切割错误复制的DNA片段来进行质量控制，但是当机器停止向前移动时，Exo1开始随意地剪掉，切割掉DNA片段，然后从细胞核进入细胞的主要部分。
在正常情况下，在细胞核外找不到DNA，因此它在细胞主要部分的存在引发了警报。
在遇到DNA片段时，传感器分子会触发一系列分子事件，包括从称为内质网的细胞器释放钙离子，这反过来又关闭了Exo1，阻止它进一步切割基因组，直到机器问题得到解决。
这项最新研究将DNA片段的发现描述为引发整个基因组保护反应的警告信号。该研究由第一作者Shan Li博士领导，他是博士后研究员，然后是You实验室的科学家。李先生现为中国杭州浙江大学医学院助理教授。共同作者、研究生孔凌珍(Lingzhen Kong)也为这项研究做出了重要贡献。
多年来，You及其同事已经确定了与这种基因组保护途径有关的八种蛋白质因子。他们中的大多数已经在开发抑制剂，可以重新用于癌症研究。
“现在我们有了途径，我们想知道它是否可以针对癌症治疗，”尤说。“肺癌，卵巢癌和乳腺癌本质上处于复制压力之下。其他癌症则受到化疗药物的复制压力。这种途径保护细胞免受复制压力，所以如果我们能阻断这条途径，它可能会改善患者对癌症治疗的反应。
该途径中的几种蛋白质也在其他关键的生物过程中发挥作用，包括免疫，代谢和自噬，即细胞分解自身不需要的物质的过程。
“这条途径最令人兴奋的事情之一是它如何与许多其他途径相交，”尤说。“我一直专注于癌症，但其中大部分也适用于自身免疫性疾病。我们确定的两种蛋白质与慢性免疫反应激活和自身免疫性疾病有关。我们想了解这种复制-应激反应途径与先天免疫反应途径之间的关系。我们所做的工作是非常基本的，将这些基本过程之间的点连接起来，看看它们与人类健康和疾病的关系，真是太令人兴奋了。
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