研究揭示 GPR84 信号传导的促吞噬功能和结构基础

发布时间：2023-11-23 09:44:19 栏目：生活

导读 最近发表在《自然通讯》上的一项研究重点关注游离脂肪酸 (FFA) 和 GPR84(一种 G 蛋白偶联受体 (GPCR))之间的相互作用。FFA 在脂肪分...

最近发表在《自然通讯》上的一项研究重点关注游离脂肪酸 (FFA) 和 GPR84(一种 G 蛋白偶联受体 (GPCR))之间的相互作用。



FFA 在脂肪分解过程中由甘油三酯产生，在代谢、炎症和免疫过程中通过 GPCR 发出信号中发挥着至关重要的作用。GPR84 被归类为 A 类 GPCR，与下游 Gi通路偶联，已被确定为可以识别内源性中链脂肪酸 (MCFA) 的受体，将其与短链脂肪酸 (SCFA) 或长链脂肪酸区分开来。 β-链脂肪酸(LCFA)。

GPR84 主要在外周免疫细胞中表达，例如单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞。它的表达在炎症条件下强烈上调，表明它可能参与炎症反应。此前的研究表明GPR84信号具有促炎功能，已成为治疗炎症和纤维化疾病的潜在药物靶点。

特别令人感兴趣的是 GPR84 在免疫功能中的作用，特别是在促进巨噬细胞吞噬作用方面。对人类肿瘤 RNA 测序数据的分析揭示了 GPR84 在肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 中的特异性表达。数据强烈表明，GPR84-Gi信号轴在介导巨噬细胞(尤其是 TAM)对抗癌细胞的吞噬活性中发挥着至关重要的作用。

通过破坏与巨噬细胞上表达的受体的相互作用来阻断这些信号，从而触发癌细胞的吞噬作用，在小鼠癌症模型和临床试验中显示出有希望的抗癌作用。

为了探索激活 GPR84 信号传导在癌症中的治疗潜力，研究人员测试了合成 GPR84 激动剂 6-OAU 与抗 CD47 抗体的组合。结果表明，GPR84-Gi信号轴的激活，加上 CD47 相互作用的破坏，协同诱导巨噬细胞对癌细胞的吞噬作用。

使用冷冻电子显微镜进行的结构分析揭示了 GPR84-Gi信号复合物与 6-OAU的高分辨率结构。该结构提供了对 GPR84 脂质识别和受体激活机制的深入了解。这一突破为理解 GPR84 信号传导和开发治疗癌症和其他炎症性疾病的潜在候选药物开辟了新途径。