小分子药物逆转ADAR1诱导的癌症干细胞克隆能力

发布时间：2023-02-17 20:18:15 栏目：生活

导读 加州大学圣地亚哥分校医学院，桑福德干细胞研究所和摩尔斯癌症中心的研究人员报告说，一种称为rebecsinib的晚期临床前小分子抑制剂通过炎症

加州大学圣地亚哥分校医学院，桑福德干细胞研究所和摩尔斯癌症中心的研究人员报告说，一种称为rebecsinib的晚期临床前小分子抑制剂通过炎症诱导的蛋白质亚型(称为ADAR1 p150)逆转恶性过度编辑。ADAR1的这种恶性蛋白质亚型可促进20种不同癌症类型的免疫沉默，转移和治疗耐药性。



研究结果发表在Cell Stem Cell上。

ADAR1蛋白参与改变RNA是DNA的化学表亲。具体来说，它将RNA构建块腺苷改变为称为肌苷的不同构建块。该过程称为 A-to-I 编辑。

通常，ADAR1参与控制先天免疫反应 - 身体对外来入侵者的早期反应。由ADAR1执行的A-to-I编辑改变了身体RNA的某些方面，使其不会受到免疫系统的攻击。ADAR1还被认为通过修改其RNA来抑制某些病毒(如人类免疫缺陷病毒和丙型肝炎)的复制和传播。然而，肆无忌惮的ADAR1过度表达允许癌细胞逃避宿主先天免疫反应。

Jamieson及其同事先前的研究表明，恶性微环境中的破坏性炎症信号传导导致ADAR1p150过表达，诱导慢性髓性白血病(CML)和某些造血(血液)干细胞和祖细胞的恶性重编程，这些细胞推动白血病前期疾病(如骨髓纤维化)的进展，成为急性髓系白血病。 (反洗钱)。此外，ADAR1p150还成为20种不同恶性肿瘤中治疗耐药性的驱动因素和免疫消音器。

AML和CML都是相对罕见的癌症，但两者都可能是致命的，特别是继发性AML(sAML)，其5年生存率仅为26%。根据最新可用数据，超过一半的患者在诊断后的第一年死于sAML(10年590，21例新病例中有380，2017例死亡)。

“尽管分子靶向治疗取得了进展，但死亡率四十多年来一直保持大致相同，”高级研究作者Catriona Jamieson，医学博士，博士，加州大学圣地亚哥分校桑福德干细胞研究所所长，加州大学圣地亚哥分校摩尔斯癌症中心副主任和加州大学圣地亚哥分校医学院医学教授说。

“ADAR1诱导的炎症细胞因子诱导的A-to-I超编辑与AML，CML，多发性骨髓瘤，骨髓纤维化和14种不同实体瘤类型的治疗耐药性有关。

在最新的研究中，Jamieson和合著者试图确定恶性ADAR1剪接的具体驱动因素以及是否可以逆转。他们使用发光的萤火虫荧光素酶和绿色荧光蛋白技术和检测工具开发了一种非侵入性成像工具，然后观察到瑞贝西尼在sAML的人源化小鼠模型中抑制恶性ADAR1剪接。

“目标是在癌症起飞之前阻止癌症，”贾米森说。“在这些研究中，rebecsinib似乎具有阻止和逆转ADAR1超编辑的巨大潜力，这种编辑导致从非侵入性癌前病变到能够抵抗治疗，逃避免疫和转移的浸润性癌症。

作者指出，瑞贝西尼在完成研究前新药申请(pre-IND)动物研究中已被证明具有良好的耐受性和有效性，目前正在进行IND赋能研究。

“这项研究为瑞贝西尼的临床开发奠定了基础，作为一种有希望的方法，可以消除高风险sAML和骨髓纤维化患者的治疗耐药性和复发，”Jamieson说。