DNA转录研究揭示了与神经退行性疾病的联系

发布时间：2023-02-28 18:31:57 栏目：生活

导读 在一项史无前例的研究中，亚利桑那州立大学教授迈克尔·林奇(Michael Lynch)加入了一个多研究所的研究人员小组，以调查人类细胞中的转录错

在一项史无前例的研究中，亚利桑那州立大学教授迈克尔·林奇(Michael Lynch)加入了一个多研究所的研究人员小组，以调查人类细胞中的转录错误率以及影响它们的潜在机制。



转录是将DNA复制到RNA的过程。转录过程的准确性在物种之间、细胞类型和基因组的不同区域内差异很大，对健康和疾病产生了深远的影响。DNA转录是遗传信息表达的关键过程，因为它将存储在DNA中的信息转化为信使RNA，然后可以翻译成蛋白质。

这项研究为生物学的一个基本过程提供了新的视角。结果还表明，在特定类别的神经元中观察到的高转录错误率是神经退行性疾病(包括阿尔茨海默病)的潜在来源。

“虽然我们最近在估计转录水平的错误率方面取得了实质性进展，但下一个挑战是确定这些错误与细胞健康的联系，”林奇说。

研究结果发表在当前一期的《美国国家科学院院刊》上。

林奇教授指导生物设计进化机制中心，是亚利桑那州立大学生命科学学院的教授。他是世界领先的定量遗传学家之一，其研究重点是揭示在基因组，细胞和生物体水平上驱动进化的机制。他最近被授予亚利桑那州立大学摄政教授职位。

这项新研究分析了人类胚胎干细胞和小鼠的转录错误，以揭示控制转录准确性的分子机制。该研究首次估计了人类细胞中的转录错误率，并确定了负责的各种遗传和表观遗传因素。

读取DNA是基础

生命的基础取决于DNA的精确复制和转录以及由此产生的信使RNA的翻译。这些过程负责准确地传递和表达我们的遗传信息，它们的保真度对于维持我们遗传密码的稳定性至关重要。尽管它们很重要，但DNA忠实转录背后的分子机制在很大程度上仍然未知。

在转录过程中，存储在基因DNA序列中的遗传信息被复制到信使RNA(mRNA)分子中，然后信使RNA分子将信息从细胞核中带到细胞质中，在那里它可以被翻译成功能性蛋白质。转录错误发生在将遗传信息从DNA复制到RNA的过程中，这是基因表达的关键步骤之一。

这些错误可能来自DNA损伤，基因读取机制(称为RNA聚合酶)对DNA模板的错误识别或纠正转录过程中错误的修复机制问题。

不准确的转录会产生截短或改变的蛋白质，这些蛋白质无法执行其正常功能，从而导致疾病。

发现错误

有几个因素对转录错误率产生深远影响。一些基因比其他基因更忠实地转录，这可能是它们的相对长度或复杂性的结果。基因是由DNA的4个核苷酸组成的序列，标记为A，T，C和G。

该研究表明，它们的转录可靠性不同，因为A和G转录往往更容易出错。

该研究还表明，不同类型的RNA聚合酶(负责在转录过程中校对DNA的机器)具有显着不同的可靠性。错误率不仅在聚合酶类型之间不同，而且在被转录的基因类别之间，甚至在这些基因的特定区域之间也不同。

准确性的另一个关键因素是转录率。正如校对员在浏览一页文本时更容易犯错误一样，快速RNA聚合酶的超快速DNA读取更有可能在转录中产生错误。

DNA修复蛋白的行为和有效性也存在差异，它们可以在转录发生后修复错误。研究中报告了一种称为BRCA1的这种蛋白质的新作用。除了BRCA1在修复DNA损伤和防止其在基因组中积累方面的作用外，研究表明这种宝贵的蛋白质似乎可以提高转录保真度。

编码这种纠错蛋白的BRCA1基因突变长期以来一直与一系列严重的健康问题有关，特别是乳腺癌和卵巢癌。BRCA1突变还与其他健康状况有关，包括胰腺癌，黑色素瘤和输卵管癌。

大脑中的漏洞

开发了一种小鼠模型来探测哪些细胞类型由于转录错误而最容易产生错误折叠的蛋白质。与阿尔茨海默病相关的神经元细胞类型显示出相对较高的转录错误率。其影响之一似乎是产生一种称为APP的有毒蛋白质形式，这是淀粉样斑块的前体，淀粉样斑块积聚并模糊了大脑的细胞间隙，是阿尔茨海默病的标志。

在研究中发现了最容易发生转录错误的细胞和组织，揭示了大脑两个关键区域的神经元CA1和齿状回特别容易发生DNA改变或转录诱变。这一发现支持了转录错误导致阿尔茨海默病和大脑中其他潜在破坏性影响的假设。

由转录错误产生的这种蛋白质畸变可能是其他神经退行性疾病的罪魁祸首，包括帕金森病、肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆。

生命的基础在于DNA的精确复制，转录和翻译，但关于控制转录准确性的机制的知识仍然有限。正在进行的此类研究将加深对生物学核心过程的理解，并可能为阿尔茨海默病等目前棘手的疾病提供新方法。