凝聚素突变的影响：对白血病替代剪接隐藏调节因子的见解

发布时间：2023-03-08 19:04:14 栏目：生活

导读 已经确定了内聚素在调节选择性剪接方面的新作用，为人类疾病中的剪接突变提供了见解。众所周知，凝聚素在转录中起着关键作用，现在研究人员

已经确定了内聚素在调节选择性剪接方面的新作用，为人类疾病中的剪接突变提供了见解。



众所周知，凝聚素在转录中起着关键作用，现在研究人员认为它的作用远不止于此。发表在《科学进展》杂志上的一项新研究发现，与已知剪接因子的因果关系、公共数据集中独特剪接模式的相关性以及内聚素的降解导致剪接的显着变化，而与转录的影响无关。

选择性剪接是人类蛋白质生产过程中发生的常规活动。基因组充满了制造蛋白质的基本功能代码，但身体所依赖的不仅仅是编码来发挥作用。有一些机制可以增强RNA以形成多种蛋白质，这些蛋白质执行不同的组织特异性作用。有点像基本的松饼食谱可以变成各种美味的食物，替代剪接添加并重新排列RNA成分以形成新的蛋白质。

有已知的因素涉及替代剪接，而内聚素不在该列表中。然而，在频率高达20%的频率下观察到凝聚素突变的疾病是急性髓系白血病(AML)。AML通常与替代剪接模式的显着变化有关。这种关联足够有趣，可以仔细观察。

美国国家癌症研究所的研究人员分析了来自AML患者样本的两组独立的公开RNA测序数据。他们观察了已知剪接因子突变但没有凝聚素突变的样本。这将是先前预期的错误替代拼接的原因。研究人员将它们与没有凝聚素或剪接因子(一种野生型对照组)突变的AML患者样本中的剪接模式进行了比较。第三组剪接模式在具有凝聚素突变但没有剪接因子突变的样品中。如果凝聚力不是一个因素，这应该与野生类型没有什么不同。

冒烟的枪

根据这项研究，分析揭示了与其他数据集中未观察到的与凝聚素突变相关的剪接的独特模式，并且当具有凝聚素突变(但没有剪接因子突变)的AML样本与具有剪接因子突变的AML样本进行比较时，剪接模式的显着差异。

在一系列实验中，将已知的剪接因子BRD4选择性地包括或排除在含粘连素的细胞中，研究人员观察到由内聚素或BRD4单独和组合调节的替代剪接的不同模式。这些结果定义了内聚素在调节替代剪接中以前未知的作用，无论是单独还是通过与拼接机械部件直接接触与BRD4一起。

为了进一步证明凝聚素突变直接影响选择性剪接，研究人员分析了两个用单点突变改造的小鼠胚胎干细胞克隆(一种在AML患者中经常观察到)。研究人员观察到与剪接因子的相互作用减少，剪接模式改变，证明了因果关系。

研究小组的研究结果确定了凝聚素在调节正常细胞和白血病细胞的选择性剪接中的作用，并为凝聚素突变在人类疾病中的作用提供了见解。与任何好的研究一样，现在需要更多的研究来调查凝聚素突变对其他癌症和疾病的影响，而这些癌症和疾病的作用以前被忽视了。