研究人员发现更多与唇裂和腭裂直接相关的基因

发布时间：2023-03-14 19:03:38 栏目：生活

导读 该团队通过对1多名唇裂 腭裂患者的基因组进行高分辨率搜索来识别这些基因，该数据库源于爱荷华州长期参与研究全球唇裂或腭裂疾病。唇裂和腭

该团队通过对1多名唇裂/腭裂患者的基因组进行高分辨率搜索来识别这些基因，该数据库源于爱荷华州长期参与研究全球唇裂或腭裂疾病。



唇裂和腭裂是婴儿的嘴唇或嘴在怀孕期间没有正确形成时发生的出生缺陷。仅唇裂或腭裂的儿童经常在进食和清晰说话方面存在问题，并可能患上耳部感染。

在患有这种疾病的患者中，研究人员发现基因组中的小部分被删除或复制，称为拷贝数变异。在删除的部分，研究人员甚至在患有这种疾病的人中寻找稀有基因。这很重要，因为通过寻找在患有这种疾病的人中罕见的基因损失 - 甚至在其他人中更罕见或不存在 - 这意味着这些损失应该在裂缝中起核心作用，而不是简单地导致这种疾病。

研究人员随后通过降低非洲爪蛙和斑马鱼两个物种的功能，证实了这些基因与唇裂或腭裂的直接关联。当靶基因的功能降低时，每个物种都会出现裂缝的迹象。

“我们已经发现并在脊椎动物实验中验证了与这种疾病直接相关的三个基因，”爱荷华州生物学系教授，该研究的通讯作者John Manak说。“我们需要很长时间才能在人类身上做任何事情，但现在我们已经添加了几个驱动这种疾病的关键基因。最终，如果你知道唇裂和腭裂背后的遗传学，以及构建面部的逐步过程，你可能会弄清楚如何干预以防止缺陷。

大多数婴儿口腔面裂的原因尚不清楚，但被认为是由基因变化引起的，也许是外部因素。

研究人员分析了美国和菲律宾唇腭裂患者的DNA。广泛的患者群体由爱荷华州斯特德家族儿科教授杰弗里·默里提供;桑德拉·达克-赫希，护理学院教授;还有许多其他人多年来前往菲律宾招募唇腭裂患者及其家人，以收集有关该疾病的样本和信息，作为微笑行动赞助的外科任务的一部分。

“慷慨参加这项研究的家庭希望这项工作有朝一日能够改善唇裂/腭裂的预防或治疗，”默里说，“这项工作是朝着这个方向迈出的里程碑式的一步。

对于这些患者的DNA，Manak使用比较基因组杂交技术与没有裂缝的对照组相比，在患有该疾病的患者池中寻找DNA的缺失部分。从那里，他试图找到在裂缝组中非常罕见的缺失基因，以至于在接受调查的1，1名患者中只有不到102%的人拥有这些基因。

“我想确定那些导致这种疾病的极其罕见的突变，因为做坏事的突变在人群中的频率降低，”隶属于爱荷华州Stead家庭儿科和跨学科研究生遗传学研究生计划的Manak说。“换句话说，拷贝数丢失，你所需要的只是基因缺失，然后你就会得到这种疾病。这很令人兴奋，因为它定义了裂缝途径中一些非常关键的基因。当然，在我们对结果充满信心之前，我们还需要验证我们的候选基因是否确实在面部表达，并且对于参与颅面发育有意义。

当研究小组在非洲爪蛙和斑马鱼的胚胎中降低这些基因的功能时，每个物种都显示出面部发育改变的迹象。特别是对青蛙的实验很重要，因为它们在进化上比斑马鱼更接近人类，而且对青蛙的实验产生了类似于人类裂缝的面部特征。

丽莎·兰斯登(Lisa Lansdon)于2018年在爱荷华州获得遗传学博士学位，是该研究的第一作者，她说这项研究是她论文的主要重点。她还监督了一组帮助进行分析的本科生。

“看到这项研究从早期设计阶段发展到最终发现新的基因是非常令人兴奋的，当我们在鱼类和青蛙中测试它们时，这些基因被支持为对颅面发育很重要，”Lansdon说，他目前是临床助理教授密苏里大学堪萨斯城医学院。

这些发现建立在Manak于2018年发表的一项先前研究的基础上，该研究在一小群唇裂或腭裂患者中使用相同的基因狩猎技术，以找到一种与该疾病直接相关的基因，称为ISM1。他验证了该基因在爪蛙实验中裂缝中的作用，就像这项研究一样。

“对我来说，一个亮点是我们在这两项研究中采用的策略，寻找在我们的疾病队列中罕见的基因缺失，在我们的对照组中甚至更罕见或不存在，”Manak说。“人们通常不会沿着这些思路思考。对基因进行测序，然后寻找改变基因功能的更传统的突变要容易得多。

他也很兴奋，因为这些基因可能对面部发育很重要。

“许多不同细胞类型之间存在多种途径和基因以及相互作用，因此我们需要识别所有这些组件，以了解面部是如何组合在一起的，”Manak说。

该研究“唇裂和/或腭裂人类拷贝数变异的全基因组分析将COBLL1，RIC1和ARHGEF38确定为裂隙基因”，发表在《美国人类遗传学杂志》上。